Человеческий организм устроен очень сложно. Множество маленьких деталей, у каждой из которых свои функции, свое строение, свое место. Организм можно сравнить с компьютером. И если этот компьютер вдруг перестал включаться, причин неполадок может быть множество. Возможно, перестал работать монитор, заела кнопка включения или сгорела видеокарта, а может вы просто забыли включить его в розетку, или во всем доме отключили электричество. Причины разные, а результат один и тот же. С человеческим организмом примерно так же. При поломке абсолютно любой детали определить сразу, что именно сломалось, чаще всего не получится, так как множество деталей трудятся над выполнением одной задачи. И если эта задача жизненно важная, то всегда найдется тот, кому будет выгодно прекратить её выполнение.

Миллионы лет естественный отбор помогал одним живым организмам подбирать подходящие яды для защиты от других. Ведь чем смертоноснее яд, чем важнее детали, которые он ломает в организме твоего врага, тем больше шансов выжить и передать гены, в которых записан рецепт этого яда, потомкам.

Поэтому все яды нацелены на то, что выгодно ломать. И одна из таких целей – это нервная система. Все движения, мысли, работа внутренних органов – все регулируется ею. Но что она из себя представляет?



Наша нервная система – это сеть из связанных друг с другом нейронов, которые передают между собой сигналы. Каждый такой сигнал (он же нервный импульс или потенциал действия) – это распространяющийся по мембране клетки положительный заряд. Давайте рассмотрим подробнее, как он образуется и передается от одной нервной клетки к другой.

Вокруг клеток есть много различных ионов: ионы натрия, калия, кальция, хлора. А в мембране нейронов есть белки-переносчики. Один из них называется натрий-калиевая АТФаза. Она, тратя АТФ (основную энергетическую валюту клеток), вкачивает внутрь клетки два иона К+, и выкачивает три иона Na+. Таким образом клетка теряет три положительных заряда, а приобретает всего два, тем самым понижая свой заряд по отношению к заряду с внешней стороны мембраны. Также, благодаря этому, мы получаем дефицит Na+ и избыток К+ внутри клетки.

В мембране клеток присутствуют также калиевые каналы утечки. По своей сути эти белки просто создают отверстия в мембране, через которые К+ может свободно входить в клетку и выходить из неё. Чтобы понять, куда же будет двигаться К+ по таким каналам, полезно вспомнить, что такое диффузия.
По принципу диффузии любые молекулы стремятся перейти из области с высокой концентраций в область с низкой (по градиенту концентрации). Этот принцип часто используется для транспорта молекул через мембрану. Но, разрушив АТФ (затратив энергию), можно заставить молекулу двигаться в область с высокой концентрацией (против градиента концентрации). Именно это и происходит при работе натрий-калиевой АТФазы.

Так как натрий-калиевая АТФаза делает концентрацию К+ в клетке достаточно высокой, через калиевые каналы утечки К+ будет стремиться выйти из клетки, чтобы уравновесить концентрацию внутри и снаружи. Выходя, он будет уносить с собой положительный заряд и создавать внутри мембраны заряд около -70 мВ по сравнению с зарядом снаружи клетки. Однако равновесной концентрация К+ всё равно не станет, так как выходить из клетки калию будет мешать отрицательный заряд на внутренней стороне мембраны.

Всё вышеперечисленное происходит, когда нейрон не возбужден. Но стоит только какому-то внешнему стимулу повысить заряд внутренней стороны мембраны до порогового значения (примерно на 20 мВ или больше), тут же откроются потенциал-зависимые натриевые каналы. Так как внутри клетки создан дефицит Na+, при открытии этих каналов он сразу хлынет внутрь и тем самым повысит заряд еще больше. Когда заряд дойдет до +50 мВ, потенциал-зависимые натриевые каналы закроются, и в дело вступят потенциалзависимые калиевые каналы. По ним, несдерживаемый отрицательным зарядом, калий начнет массово выходить из клетки, тем самым понижая заряд и возвращая мембрану в состояние покоя.

Смертельные яды стремятся в синапс
Это резкое повышение и понижение заряда внутри мембраны и называют нервным импульсом (рис. 1). Так как потенциал действия основан на разнице градиентов натрия и калия, необходимо некоторое время, чтобы эту разницу можно было восстановить. Поэтому один участок не может возбуждаться непрерывно.

Благодаря потенциалу действия сигнал может передвигаться внутри одной клетки. Но для передачи нервного импульса между разными клетками существует специальное соединение, которое называется синапс (рис. 2).

Синапсы бывают химические и электрические. В электрических синапсах белковые каналы просто соединяют цитоплазму обоих клеток, тем самым потенциал действия распространяется так же, как и внутри одной клетки. Но таких синапсов у высокоорганизованных животных гораздо меньше, чем химических, о которых речь пойдет далее.

В классическом химическом синапсе первый нейрон в ответ на электрический импульс выпускает в синаптическую щель химическое вещество – нейромедиатор, которое с помощью рецепторов улавливается вторым нейроном и снова превращается в импульс.

Соединение между нейроном и любой другой клеткой, которой он передает сигналы, также называют синапсом. Химические вещества, которые используются в синапсах, могут быть разными для разных целей. Для жизненно необходимой регулировки мышечных сокращений, работы сердца, лёгких и многого другого используется ацетилхолин. Поэтому многие яды нацелены на поломку пути передачи сигналов с его помощью. А синапсы, которые используют ацетилхолин в качестве посредника, называют холинергическими.

Интерактив внизу
Сеть нейронов и их нервные импульсы
Рисунок 1. Потенциал действия. При потенциале покоя потенциал-зависимые калиевые и натриевые каналы закрыты. Когда заряд из-за местного возбуждения достигает порогового значения, натриевые каналы открываются, заряд повышается (происходит деполяризация). После натриевые каналы закрываются, калиевые каналы открываются, происходит понижение заряда (реполяризация). Понижение заряда мембраны ниже потенциала покоя называется гиперполяризацией.
Рисунок 2. Молния изображает передаваемый сигнал. Он быстро распространяется по нейрону, но перейти на другой нейрон может только через синапс, причём с небольшой задержкой.

Из чего состоит холинергический синапс
Н-холинорецепторы в основном отвечают за мышечные сокращения в нейромышечных синапсах, и за цикл сна и бодрствования в головном мозге.
М-холинорецепторы регулируют работу внутренних органов (сердцебиение, дыхание, пищеварение...).
Любые молекулы стремятся перейти из области с высокой концентрации в область с низкой (по градиенту концентрации). Этот принцип часто используется для транспорта молекул через мембрану. Но, затратив энергию (разрушив АТФ), мы можем заставить молекулу двигаться в область с высокой концентрацией (против градиента концентрации).
Внешняя среда
Внутри клетки
С помощью этого фермента внутри клетки увеличивается концентрация К+, и уменьшается концентрация Na+.

АТФаза перекачивает внутрь клетки 2 иона К+ и выкачивает во внешнюю среду 3 иона Na+.
Так как транcпорт ионов идёт против градиента концентрации, фермент тратит одну молекулу АТФ, чтобы взять энергию для переноса.

Натрий-калиевая АТФаза
Транспортер холина
Благодаря этому ферменту холин транспортируется внутрь клетки.

Так как во внешней среде концентрация Na+ больше, чем внутри клетки, ион натрия стремится попасть внутрь. Поэтому он без затраты АТФ может проходить через транспортер. Но вместе с ним, уже против градиента концентрации, в клетку переносится холин. Из-за такого одновременного переноса холин перемещается без затраты энергии.
Внутри клетки
Внешняя среда
Холин-ацетилтрансфераза
Этот фермент переносит ацетильную группу с молекулы Ацетил-КоА на холин.


Так образуется молекула ацетилхолина, которая и будет работать как нейромедиатор.
Внутри клетки
Внешняя среда
Ацетил-КоА синтезируется в митохондрии.
V - АТФаза
V-АТФаза нужна для увеличения концентрации H+ внутри везикулы.

Используя АТФ, она получает энергию для переноса H+ через мембрану везикул, против градиента концентрации.
Внутри везикулы
Цитоплазма клетки
Везикулярный транспортер ацетилхолина
Так как в везикуле высокая концентрация H+, ионы водорода стремятся выйти в цитоплазму. А благодаря такому движению H+, ацетилхолин можно перемещать в везикулу против градиента концентрации, без затраты АТФ.
Внутри везикулы
Цитоплазма клетки
Потенциал зависимый
натриевый канал
Нужен для передачи нервного импульса к синапсу.

В определённый момент пропускает в клетку ионы натрия.
Внутри клетки
Внешняя среда
Потенциал зависимый
калиевый канал
Нужен для передачи нервного импульса к синапсу.
В определённый момент выпускает из клетки ионы калия.
Внутри клетки
Внешняя среда
Потенциал зависимый кальциевый канал
Когда до синапса доходит нервный импульс, этот канал открывается, и, так как снаружи кальция больше чем внутри, кальций устремляется внутрь синапса.
Там кальций способствует слиянию везикулы с мембраной.
Внутри клетки
Внешняя среда
VAMPs и SNAPs белки
VAMPs - это белки, располагающиеся на мембране везикулы.
SNAPs - белки на мембране окончания синапса.
После того, как кальций вошёл в клетку, VAMPs и SNAPs взаимодействуют друг с другом, и ацетилхолин высвобождается в межклеточное пространство.
Ацетилхолиновый рецептор
Внешняя среда
Внутри клетки
Рецепторы, находящиеся на мембране другой клетки, связываются с ацетилхолином, и передают сигнал дальше. Но передавать этот сигнал можно по разному. Рецептор на этой картинке - Н-холинорецептор. Он нейромышечный. Этот рецептор работает как натриевый канал. Он связывает две молекулы ацетилхолина, и открывает свои ворота для натрия. А натрий даёт сигнал мышце, что нужно сокращаться.
Ацетилхолинэстераза работает в синаптической щели и заставляет ацетилхолин расщепляться до ацетата и холина. Она поддерживает нормальный уровень действия ацетилхолина на рецепторы.
Ацетилхолинэстераза


Итак, мы разобрались в том, как же все в этом механизме работает. Теперь давайте посмотрим, какие из всех этих деталей можно сломать. Спойлер - почти все. Список нарушающих ацетилхолиновый путь передачи ядов, приведенный ниже, далеко не полный. Однако это самые известные яды с некоторыми из которых люди сталкиваются достаточно часто (например никотин). Они в основном природного происхождения. Однако несколько самых используемых из синтетических мы также упомянем.
Так как человеческая нервная система достаточно схожа с нервной системой некоторых животных, то все эти токсины будут работать не только на человека. Вообще важно помнить, что чаще всего изначально яды были направлены не на людей, а на природных врагов того, кто этот яд синтезирует. Например у многих растений с ядовитыми листьями - на насекомых. А то, что токсин действует ещё и на человека - это скорее дополнительный эффект, иногда даже работающий не так как задумывалось.

Цветок для тебя, яд для синапса

Кониин и Суксаметоний
Галантомин
Физостигмин
ФОС
Курарин
Никотин
Атропин
Мускарин
Ботулотоксин
Каппа конотоксин
Тетродотоксин
Батрахотоксин
Индейцы смазывали наконечники стрел батрахотоксином, проводя ими по спинам лягушек. Смерть жертвы наступала через 5 минут.
Батрахотоксин был найден у жуков семейства Мелириды. Также он выделяется кожей лягушек-древолазов и содержится в перьях некоторых птиц родов Питоху и Ифриты.
Из-за этого между нейронами не может проходить сигнал, и вся нервная система человека “выключается”. Возникает паралич, в том числе дыхательных мышц.
Батрахотоксин
Это яд, который связывается с потенциал-зависимыми натриевыми каналами и открывает их навсегда.
Тетродотоксин связывается с потенциал-зависимыми натриевыми каналами и блокирует прохождение Na+ через них.
Тетродотоксин
Механизмы действия тетродотокина и батрахатоксина противоположны. Но оказываемый эффект один и тот же – полное “выключение” нервной системы.
Содержится в некоторых рыбах (например в рыбе фугу), осьминогах, тритонах, каракатицах. Синтезируется бактериями, которые вступили в симбиоз с животными.
Каппа конотоксин связывается с потенциал-зависимыми калиевыми каналами и блокирует их.
Каппа конотоксин
Из-за этого сигнал между нейронами не может передаваться, нервная и мышечная системы перестают работать. Смерть наступает из-за паралича дыхательных мышц.
Этот яд производится многими видами ядовитых улиток-конусов. Долгое время раковины этих улиток высоко ценились коллекционерами, так как считались невероятно редкими. В то время было обнаружено всего около 6 экземпляров. Но в 1969 году аквалангисты нашли более двухсот живых улиток в водах Новой Гвинеи.
Мускарин содержится в некоторых ядовитых грибах, например в мухоморах.
Это активирует парасимпатическую нервную систему: сердцебиение замедляется, снижается артериальное давление, увеличивается работа пищеварительной системы, воздушные каналы в лёгких сужаются, из-за чего возникают астматические приступы. Если концентрация мускарина в крови будет высокой, может произойти остановка сердца.
Мускарин связывается с М-холинорецепторами и включает их. В результате сигнал от рецепторов увеличивается в несколько раз.
Мускарин
В древности девушки капали атропин в глаза для расширения зрачков, так как тогда это считалось красивым. Сейчас его используют в офтальмологии для диагностики и лечения некоторых заболеваний. Также он используется для лечения брадикардии и астмы.
В результате снижается активность парасимпатической нервной системы. Учащается сердцебиение, расширяются альвеолы легких, увеличиваются зрачки, снижается секреция пищеварительных желез. Также атропин может вызывать резкое возбуждение психического состояния, бред и галлюцинации.
Атропин блокирует М-холинорецепторы и действует противоположно мускарину.
Атропин
Атропин можно найти в белене, белладонне, мандрагоре и многих других пасленовых.
Никотин содержится в паслёновых, особенно много его в табаке.

Никотин имеет нормализующее воздействие на головной мозг. При стрессе он успокаивает нервную систему, а при ее вялости, наоборот, активирует. Но в норме этим успешно занимается ацетилхолин, и если постоянно “помогать” ему никотином, то организм будет стараться контролировать количество эффекта и начнет снижать количество рецепторов. В результате при прекращении воздействия никотином нормализующего эффекта будет не хватать. Так развивается зависимость.
Никотин связывается с Н-холинорецепторами, из-за чего последние гиперактивируются.
Никотин
Также никотин воздействует на мышечную активацию, а у насекомых вызывает судороги, поэтому используется как инсектицид.
В результате парализует мышцы, в том числе дыхательные. Смерть наступает от удушья.
Курарин блокирует Н-холинорецепторы.
Курарин
Курарин содержится в стрихносе – растении, которое произрастает в Южной Америке. Индейцы пользовались им, чтобы делать ядовитые дротики для охоты. Парализованная жертва быстро умирала, но ее можно было безопасно есть из-за того, что курарин не может попасть в мышцы с пищей.

ФОС – это химическое оружие. Также раньше их широко применяли в качестве инсектицидов. К примеру, дихлофос настолько известен, что даже после запрета его использования из-за опасности для человека другие инсектициды продолжают выпускать под тем же названием. При лечении отравления ФОС пациентам вводят атропин, чтобы рецепторы стали менее чувствительны к токсину, и параллельно с этим стараются запустить ацетилхолинэстеразу её реактиваторами.
Из-за этого ацетилхолин слишком долгое время действует на все рецепторы. Из-за воздействия на
М-холинорецепторы возникает слезотечение, замедленное сердцебиение, низкое давление, затрудненное дыхание. А влияние на Н-холинорецепторы вызывает головную боль, судороги и нарушение сознания. Для помощи при отравлении ФОС используют атропин, так как он вызывает противоположный эффект.
Большинство синтезированных человеком фосфорорганических соединений (ФОС) почти необратимо “ломают” ацетилхолинэстеразу.
ФОС
Физостигмин содержится в Физостигме ядовитой, которая растёт в Африке. Наиболее ядовитые части растения – это семена.
Воздействие на человека схоже с воздействием ФОС, но так как физостигмин действует меньшее количество времени, эффект слабее. Его используют в медицине как противоядие от отравления веществами, которые уменьшают сигнал от ацетилхолиновых рецепторов, например атропином.
Физостигмин – временно (на 2-3 часа) блокирует работу ацетилхолинэстеразы.
Физостигмин
А еще галантамин используется для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Используется в медицине при мышечных дистрофиях, так как увеличивает воздействие ацетилхолина на мышечные рецепторы, а значит, и на работу самих мышц.
Галантамин временно блокирует ацетилхолинэстеразу. По действию очень схож с физостигмином, но менее токсичен.
Галантомин
Синтезируется подснежниками и близкими к ним растениями. Известны случаи отравления при употреблении его в пищу, первый симптом – это замедление сердцебиение.
Суксаметоний синтезирован человеком. Кониин - природный алкалоид, который содержится в болиголове. В древности кониин использовался для казней.
Кониин токсичнее, чем суксаметоний, поэтому его не применяют в медицине. Суксаметоний используется для расслабления мышц при общем наркозе и интубации.
Оба вещества связываются с мышечными рецепторами и активируют их. Однако ацетилхолинэстераза не может расщепить ни кониин, ни суксаметоний, а мышца не может сокращаться бесконечно. Поэтому через некоторое время наступает вялый паралич.
Кониин и Суксаметоний
При попадании ботулотоксина в организм с пищей или воздухом развивается заболевание ботулизм, основной симптом которого – паралич. Чаще всего отравления случаются из-за употребления продуктов домашнего консервирования. Также ботулотоксин используется в медицине для лечения спазмов мышц.
Яд синтезируется бактерией Clostridium botulinum.
В результате везикула не может слиться с мембраной синапса, и сигнал не может передаваться дальше. Это приводит к местному параличу, так как без сигнала мышца не может сокращаться.
Ботулотоксин расщепляет некоторые VAMP- и SNAP-белки.
Ботулотоксин

Как вы могли заметить, мы упомянули вещества, воздействующие не на все белки в синапсе. Были рассмотрены только самые изученные, но есть и другие. Например, гемихолиниум-3, который блокирует работу транспортера холина. Или растительный уабаин, блокирующий натрий-калиевую АТФазу. Также есть различные блокаторы V-АТФазы. Их исследуют в качестве компонентов противораковой терапии из-за способности мешать опухоли закислять межклеточное пространство, что помогает уменьшить вероятность повреждения тканей и образования метастазов. Помимо этого для потенциальной терапии рака (аденокарциномы легких) исследовался везамикол – блокатор везикулярного транспортера ацетилхолина.

Существует бесчисленное множество разнообразных молекул, способных нарушить функционирование целого ряда синаптических белков. Некоторые из них имеют биологическое происхождение (яды растений и животных), а другие синтезированы человеком. Для чего же изучать эти соединения? Во-первых, знание об источниках природных токсинов поможет людям избежать отравления ими. Во-вторых, понимая механизмы действия этих веществ, можно использовать их для лечения того или иного заболевания, а также синтезировать на их основе более эффективные препараты.
Вещества, влияющие на работу нервной системы окружают нас повсюду: в цветах, в животных, на полках аптек и в табачном дыме. Одни из них вызывают болезни, другие помогают их лечить. Изучение этих соединений приоткроет вам занавес в сложные, но захватывающие механизмы работы нервной системы.


This site was made on Tilda — a website builder that helps to create a website without any code
Create a website